Söyleşiler

Aşının hangi ülkeden alındığından çok güvenliliği önemlidir

Aşının hangi ülkeden alındığından çok güvenliliği önemlidir

Hacettepe Üniversitesi Aşı Enstitüsü Yönetim Kurulu Üyesi Prof. Dr. Ülfet Pınar Erkekoğlu ile dünya genelinde yürütülen aşı çalışmalarını konuştuk.

Son zamanlarda gündeme gelen Korona virüsü salgınının sonuna yaklaştığımıza dair haberler insanları ümitlendirirken, dünyada aşı çalışmaları ne durumdadır?

Ağustos 2020 itibariyle COVID-19’a karşı toplam 223 aşının araştırma ve geliştirmesi devam etmektedir. Bu aşılardan insan denemeleri aşamasına giren aşı sayısı sadece 24’tür. Bunlar arasında 4 tanesi inaktive aşı, 1 tanesi virüs benzeri partikül aşısı, 5 tanesi non-replike viral vektör aşısı, 5 tanesi DNA aşısı ve 5 tanesi RNA aşısıdır.

Moderna aşısı olarak da bilinen mRNA-1273 (2019-nCoV) Amerikan Ulusal Alerji ve İnfeksiyon Hastalıkları Enstitüsü (NIAID) ve Biyokimyasal İleri Araştırma ve Geliştirme Otoritesi (BARDA) ile birlikte geliştirmektedir. Bu aşı ‘mRNA-1273’ olarak adlandırılmıştır. mRNA içeren bir lipit nanopartikül dispersiyonu olarak hazırlanmıştır. S proteinine karşı geliştirilen bu aşıda farklı dozlar (25 µg, 100 µg, 250 µg) denenmiştir. Aşının 2 doz halinde uygulanması ve bu 2 doz arasında 28 gün olması planlanmıştır. Ancak, etkinlik süresi henüz bilinmemektedir. Faz-I’de doz-bağımlı nötralize edici antikor yanıtı oluşturduğu belirlenmiştir. Faz-I denemeleri öncelikle 45 kişide planlanmış, sonrasında 120 katılımcı üzerinde gerçekleştirilmiştir. Bu aşama 16 Mart 2020’de başlamış ve Moderna Faz-I deneylerinin sonuçlarını 26 Ağustos 2020’de paylaşmıştır. İlk 45 kişi Faz-I’e alındığında bazı kriterler belirlenmiştir. 18-56 yaş arası olan sağlıklı kişiler denemelere kabul edilmiştir. Ancak, sonrasında yaş aralığı genişletilmiş ve 18-55 yaş, 56-71 yaş ve 71 yaş üzeri olmak üzere 3 farklı yaş aralığında Faz I çalışmasına devam etmiştir. Aşı Faz I aşamasından doğrudan Faz-III aşamasına geçmiştir. Faz-III’de 30.000 kişiye uygulanması öngörülmüştür ve ABD’de toplamda 87 bölgede uygulama aşamasındadır. Faz-III Temmuz 2020 itibariyle başlamıştır. 21 Ağustos 2020 itibariyle Faz-III denemelerinde 13.194 birey bulunmaktadır ve denemeler 100 µg dozla girişimsel, randomize, plasebo-kontrollü şekilde gerçekleştirilmektedir. Aşının etkinliği, güvenliliği ve bağışıklık sistemini uyarabilirliği değerlendirilmektedir. Aşının ilk uygulaması ile ciddi herhangi bir sistemik yan etki görülmemiştir. Görülen hafif veya orta yan etkiler eklem ağrısı, ateş, titreme, baş ağrısı, kas ağrısı, göz problemleri, enjeksiyon bölgesinde görülen kızarıklık, sertleşme/şişliktir. Aşı olan bireylerden elde edilen serumlarda yapılan immünoglobülin G analizlerinde, tüm dozlarda immünoglobülin G düzeylerinin 43. günde maksimum düzeye çıktığı, ancak 57. günde düştüğü belirlenmiştir. mRNA-1273 aşısı ile ilgili Faz-III çalışmaları tüm hızıyla devam etmektedir. Faz-III aşamasında aşının güvenliliği ile ilgili değerlendirmeler de büyük bir hızla gerçekleştirilmektedir. Faz-III’de görülen en önemli yan reaksiyonlar enjeksiyon bölgesinde ağrı/kızarıklık, bitkinlik, kas ağrısı, eklem ağrısı ve baş ağrısıdır. Yan reaksiyonların ikinci enjeksiyondan sonra arttığı bildirilmiştir. Aşı farklı ırklara da uygulanmış, etkinlik açısından ırklar arasında bir fark görülmemiştir. Aşının Korona virüsü hastalığını önleyebildiği ve efikasitesinin (etkinliğinin) %94,1 olduğu belirtilmiştir. Aşı için Aralık 2020’de Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA)’ye başvuru yapılmıştır. Eğer çalışmalar olumlu sonuçlanırsa ve onay alınırsa, aşı piyasaya çıkacak ilk mRNA aşılarından biri olma özelliğini de kazanacaktır. Ancak, DSÖ bu konularda çok tedbirli davranmaktadır.  Aşının -20°C’de taşınması ve sonrasında soğukta saklanması gerekliliği olduğu belirtilmiştir.

AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19) aşısı diğer bir Faz-III aşamasında olan aşıdır. Aşıyı AstraZeneca firması ve Oxford Üniversitesi birlikte geliştirmektedir. Modifiye şempanze adenovirüs vektör aşısı olarak geliştirilmiştir. Faz çalışmaları, Mayıs 2020’de başlamıştır. Çalışmaların Ağustos 2021’de bitmesi öngörülmektedir. Aşı için çalışmalar İngiltere ve Brezilya (São Paulo)’da 20 bölgede gerçekleştirilmektedir. Faz-I ve Faz-II çalışmaları tek kör ve randomize olarak 18-55 arası yaştaki bireylere yapılmıştır. Çalışma 21 Nisan 2020’de başlamış ve çalışma başlamadan önce tüm katılımcıların anti-S antikorlarına bakılmıştır. Yüksek anti-S antikoru olan bireylerin verileri çalışmadan çıkartılmıştır. Aşı 543 kişiye 5×1010 viral partikül dozunda uygulanmıştır. Meningokal konjuge aşı (MenACWY) ise, 534 kişiye tek kas içi enjeksiyon olarak uygulanmıştır. Uygulamadan önce koruyucu olarak parasetamol verilmiştir. Ayrıca 10 katılımcıya non-randomize, kör olmayan bir çalışma şeklinde 28 gün arayla 2 doz olarak uygulanmıştır. Aşının uygulama yapılan bireylerin %95’inde uygulamadan 1 ay sonra SARS-CoV-2 S proteinine karşı güçlü bir bağışıklık yanıtı oluşmasını sağladığı belirlenmiştir. T hücre yanıtının ise, uygulamadan 14 gün sonra en yük seviyeye ulaştığı ve 2. ayda tüm bireylerde bağışıklık yanıtı oluştuğu görülmüştür. Nötralize edici aktivitenin uygulama yapan bireylerin %91’inde 1 ay sonra oluştuğu, 2. uygulamadan sonra ise tüm bireylerde nötralize edici etkinlik oluştuğu görülmüştür. Aşı ile ilgili yayınlanan son çalışmada, aşının kabul edilebilir bir güvenlilik profilinin olduğu, iyi tolere edilebildiği, artmış antikor yanıtını sağladığı ve uygun hücresel bağışıklık yanıtı oluşturduğu ifade edilmiştir. Faz-II çalışmalarının 30.000 kişi üzerinde yapılması planlanmıştır. Brezilya’daki Faz-III çalışması 20 Haziran 2020’de 5000 kişi üzerinde başlamıştır ve bu çalışmalar girişimsel,  kontrollü olarak gerçekleştirilmiş, randomize ve plasebo kontrollü olarak gerçekleştirilmiştir. Faz-III COV003 çalışması ise Brezilya’da 10.300 kişi üzerinde çalışması aşının güvenlilik, etkinlik ve bağışıklık sistemini uyarabilirliğini belirlemek üzere tek kör, çok merkezli, randomize ve kontrollü olarak Brezilya’da 10.300 kişi üzerinde gerçekleştirilmektedir. Klinik denemeye 18 yaş üzeri sağlıklı, tıbbi olarak sabit kronik hastalığı olan veya SARS-CoV-2 virüsüne yüksek temas riski olan bireyler dahil edilmiştir. Katılımcılara ilk dozda randomize olarak bir veya iki yarım veya tam doz (aşı veya komparatörü olan meningokkal aşı MenACWY kas içi olarak uygulanmaktadır. İkinci dozda ise salin plasebo uygulaması yapılmaktadır. Takiben, kan örnekleri alınmakta, aşının güvenliliği ve bağışıklık sistemini uyarabilirliği değerlendirilmektedir. Ayrıca, aşılama sonrası belirli zamanlarda bir yıla kadar da örnekler düzenli olarak toplanacaktır. Bu esnada COVİD-19 olabileceği şüphesi olan bireyler hastalığın varlığının tespiti için PCR testi uygulanmaktadır. Faz-III çalışmalarıyla ilgili detaylı bilgiler henüz verilmemiştir. Ancak, etkinliğinin %90 olduğu belirtilmektedir.

BNT162 a1, b1, b2, c2 aşısı BioNTech, Fosun Pharma ve Pfizer tarafından üretilen bir mRNA aşısıdır. Aşı 2 doz olarak uygulanmaktadır. Faz çalışmaları Nisan 2020’de başlamıştır; Mayıs 2021’e dek süreceği belirtilmiştir. Faz I ve Faz II çalışmalarına başlangıçta 60 kişi kabul edilmiştir. Takiben ABD’de Faz I/II çalışması izinler alınarak 456 kişi üzerinde çok merkezli, artan dozlarda 18-55 yaş arasındaki bireylerde gerçekleştirilmiştir. En çok gözlenen yan etkiler enjeksiyon bölgesinde ağrı, hassasiyet, kızarıklık, deride sertlik/şişmedir. Bu belirtiler enjeksiyonu takiben yaklaşık 7±1 gün sürmektedir. Yan sistemik reaksiyonlar olarak bulantı, kusma, ishal, baş ağrısı, yorgunluk, kas ağrısı, eklem ağrısı, titreme, iştah kaybı, malazi ve ateş rapor edilmiştir. Sistemik belirtiler de 7±1 gün sürmüştür. 2. dozdan 7 gün sonra immünoglobülin G, nötralize edici antikor cevaplarının ve T hücre yanıtlarının güçlü bir şekilde geliştiği bildirilmiştir. Ancak, bu yanıtların ne kadar sürdüğü henüz bilinmemektedir. İstenmeyen etkilerinin doz-bağımlı olduğu belirtilmiştir. Enjeksiyon bölgesinde ağrı, baş ağrısı, ateş, titreme, kas ve eklem ağrısı ve bitkinlik yapabildiği bildirilmiştir. Faz III çalışmalarının randomize ve plasebo-kontrollü olarak toplam 30.000 kişide yapılması planlanmaktadır. Çalışmalar Almanya ve ABD’de 62 bölgede devam etmektedir. İlk başta Faz II/III çalışmalarına 18-85 yaş arası toplamda 30.000 kişi dâhil edilmiştir. Takiben Amerikan Gıda ve ilaç Dairesi (FDA)’in önerileri doğrultusunda çalışma 44.000 kişiye çıkartılmıştır. Dozlar 30 µg olarak (tam uzunluktaki S glikoproteini) uygulanmaktadır. Son yapılan açıklamalarda aşının %90 etkin olduğu bildirilmiştir. Avrupa Birliği toplamda 200.000.000 doz aşı sipariş vermiş, sonrasında ek olarak 100.000.000 doz daha alabileceğini ifade etmiştir. Avrupa Birliği dışında, ABD, İngiltere ve Kanada’nın şimdiden sipariş verdiği bilinmektedir. Aşının -70C’de taşınması ve sonrasında soğukta saklanması gerekliliği olduğu için, sağlık sistemlerini ve taşınma koşullarını belirlemenin sorunlu olabileceği, ancak bu sorunlar için belirli ülkelerin sistemlerini kurabilecekleri ifade edilmektedir. Aşı 08.12.2020 tarihi itibariyle FDA’den onay almıştır.

Basında Çin aşısı olarak da bilinen CoronaVac Sinovac ve Butantan Enstitüsü birlikte geliştirilmektedir. Aşı üretim çalışmalarının Çin’de Aralık 2020’de başladığı ifade edilmiştir. İnaktive SARS-CoV-2 aşısı olarak üretilmesi planlanmıştır. Aşının Faz II aşaması çift-kör, plasebo-kontrollü olarak 18-59 yaş arasındaki 600 bireyde gerçekleştirilmektedir. Aşı 2 farklı doz veya plasebo olarak, 0. ve 14. günlerde veya 0. veya 28. günlerde kas içine uygulanmıştır. Faz-II’den elde edilen sonuçların Faz-I’e göre daha iyi olduğu, serokonversiyonun %90 olarak bulunduğu ifade edilmiştir. Ayrıca 0. ve 28 gün uygulamasında elde edilen bağışıklık yanıtının aşının dozundan bağımsız olarak 0. ve 14. güne göre daha yüksek olduğu ifade edilmiştir. Nötralize edici antikor düzeylerinin yaşla düştüğü ifade edilmiştir. Ayrıca, ateş görülme olasılığının da düşük olduğu belirtilmiştir. Yan etkiler olarak ateş dışında uygulama yerinde şişlik, kızarıklık, döküntü, kaşıntı, ağrı ve bitkinlik de rapor edilmiştir. Faz-III çalışmaları Ağustos 2020’de başlamıştır ve randomize, çift-kör ve plasebo kontrollü olarak gerçekleştirilmektedir. Aşı 14 gün arayla 2 doz olarak uygulanmaktadır. Faz-III’de aşının güvenliliği ve efikasitesi (etkililiği)  Bangladeş’te 4200 gönüllü üzerinde denenmektedir. Endonezya’da ise çalışmalara 1620 kişi dâhil edilmiştir. Eylül 2020’de ise, Filipinlerde 5 hastanede Faz-III çalışmalarına başlanmıştır. Ekim 2020’de ise Suudi Arabistan’da 7000 sağlık çalışanı Faz-III çalışmalarına dâhil edilmiştir. 14 Eylül 2020’de ise Türkiye’de Faz-III çalışmaları başlamış ve toplamda 13.000 kişinin çalışmalara katılması beklenmektedir. Aşı için ABD’de de klinik denemeler için başvurulmuş ve 31 Ekim 2020’de onay almıştır. Toplamda 552 kişi üzerinde yürütülmesi planlanan çalışmalar randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, Faz I/II klinik çalışması olarak 3-17 yaş arasındaki sağlıklı çocuklarda gerçekleştirilecektir.

Sağlık Bakanlığı tarafından, Çin’den 50 milyon doz aşı alındığı duyuruldu. Bu noktada Çin’den alınan aşının onay sürecinin tamamlanmış olmadığı da belirtiliyor. Aşı alma noktasında hangi ülkeden alındığı önemli midir ve Çin aşısı hakkındaki görüşleriniz nelerdir?

Şu ana dek hiçbir aşının Faz-III deneyleri bitmemiştir. Moderna, Astra Zeneca ve BioNTech/Pfizer aşılarının da Faz-III deneyleri henüz tamamlanmadı. Ancak, acil salgın koşulları dikkate alınarak ve tüm dünyada yarar/zarar değerlendirmesi yapılarak süreçler hızlandırıldı. Moderna, Astra Zeneca ve BioNTech/Pfizer aşıları için FDA başvuruları yapıldı. BioNTech/Pfizer aşısı için FDA onay verdi. Çin aşısının da yakında ABD’de Faz-II çalışmaları yapılacak ve gerekli izinler alındı. Aşının hangi ülkeden alındığından çok güvenliliği önemlidir. Çin aşısı uzun yıllardır bilinen bir aşı tekniği olan inaktive aşıdır. İnaktive aşılar en basit deyimiyle hastalığa neden olan patojenin ölü formunu içerirler. Bu aşılar iyi bağışıklık yanıtı sağlarlar, güvenlilerdir ve bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde ve yaşlılar ve çocuklar gibi hassas popülasyonlarda bile güvenli kullanılabilir. Ancak, canlı atenüe (zayıflaştırılmış) aşılar kadar iyi bağışıklık sağlamazlar. Bu nedenle çoğu zaman aynı Çin’in ürettiği CoronaVac aşısı gibi tekrar doz yapılmaları gerekebilir. Çin aşısı için açıklanacak Faz-III sonuçları beklemek ve değerlendirmek gerektiğini düşünmekteyim. Zaten, toplum olarak elimizde başka bir seçenek şu an olmadığı için büyük bir ihtimalle aşıyı hepimiz yaptıracağız.

Çin’den alınan aşı miktarı yeterli midir? Milletimizin tereddüt etmesine neden olabilecek olası yan etkileri nelerdir?

Şu an için TC Sağlık Bakanlığı 50.000.000 doz aşının alındığını duyurmuştur. Bu da toplam 25.000.000 kişiye yetecek aşı demektir; zira aşı 2 doz yapılacaktır. İlk başta sağlık personeli ve yaşlılara yapılması, sonrasında ise belirli hastalıkları olanlara uygulanması beklenmektedir. Eğer etkinliği yüksek bulunursa aşı yeniden satın alınabilir. Ayrıca, üretici firma üretim kapasitesini artırmak üzere başka bir firmayla 500 milyon dolarlık bir anlaşma imzalamıştır. Böylece, aşının yakın zamanda üretim kapasitesi arttırılacaktır. Aşıyı bizim ülkemiz dışında Endonezya’nın da sipariş verdiği belirtilmiştir.

Coronovac aşısının en sık bildirilen yan etkisi enjeksiyon bölgesinde ağrıdır. Ancak, bu etkilerinde genelde hafif olarak görüldüğü belirtilmiştir. Aşı ile ilgili Faz-III klinik çalışmalarına ait verilerin şirketin CEO’su tarafından 11 Aralık 2020’de açıklanması beklenmektedir.

Ülkemizde yapılan milli aşı çalışmaları ne durumdadır? Ürettiğimiz aşının ne zaman kullanılacağını düşünüyorsunuz?

Ülkemizde de gerek TÜBİTAK gerekse TÜSEB projeleri kapsamında üniversiteler ve özel birkaç firmanın girişimiyle aşı çalışmaları yürütülmektedir. Biz de Hacettepe Üniversitesi Aşı Enstitüsü’nde TÜSEB destekli bir proje ile “peptit temelli bir aşı” için preklinik denemeleri yapıyoruz. Biz virüsün S proteinine ait peptit zincirlerini sentezleyerek ve farklı aşı formülleri geliştirerek hücre kültürü ve hayvan çalışmalarını yürütüyoruz. Bu çalışmalardan en büyüğü ve uzun süre alanı olan ve fareler üzerinde gerçekleştirildiğimiz etkinlik çalışmalarını bitirdik; şimdi ise bağışıklık sistemindeki değişiklikleri inceleyeceğimiz hücre kültürü çalışmalarıyla devam ediyoruz. Takiben de en az toksik ve en güvenilir bulduğumuz aşı formülerinin akut toksisite (tek doz zararlı etki) çalışmalarını yapacağız. Sonrasında ise, yeni bir projeyle klinik çalışmalara devam etmeyi planlıyoruz. Diğer çalışma gruplarının da benzer aşamalarda olduğunu biliyoruz.

Korona virüsü hastalarının tedavisinde kullanılan ilaçlar ne derece etkilidir? Bu ilaçlar ülkemizde mi üretilmektedir?

Korona virüsünün bilinen tam tedavi ettiği bilinen bir ilaç henüz yoktur. Bu kadar kısa sürede bir hastalık ilaç geliştirilmesi de hemen hemen imkânsızdır. COVİD-19 devam ederse ve influenza gibi sürekli var olan bir hastalık olarak kalırsa, uzun dönemde SARS-CoV-2 virüsüne karşı bir ilaç geliştirilebilir. Ancak, antiviral ilaç geliştirmek uzun ve pahalı bir süreçtir. Virüslerin mutasyona uğrama kapasiteleri de düşünüldüğünde hesaplanandan daha çok zaman, para ve emek isteyebilir.

Klinikte “ilaç yeniden konumlandırma” gibi bir iyileştiren bir yaklaşımla hastalar tedavi edilmeye çalışılmaktadır. Bu şu demektir: Önceden başka hastalıklar için kullanıldığı bilinen ilaçların yeni kullanım alanlarının oluşturulması. Örneğin, favipiravir RNA-bağımlı polimeraz inhibisyonu yapan ve ilk olarak Japonya’da geliştirilip influenzaya karşı kullanılan bir antiviral ilaçtır. Sonrasında, Ebola, Nipah ve Batı Nil virüsüne karşı denenmiştir. Şu anda ise COVİD-19 tedavisinde kullanılmaktadır. Türkiye’de tedavide antiviral olarak favipiravir kullanılmaktadır. Ülkemizde hala kullanılan hidroksiklorokin aslında bir sıtma ilacıdır. Ayrıca, romatoid artrit ve lupus hastalarında da kullanılmaktadır. Şu anda ise, az sayıda ülkede COVİD-19 tedavisinde kullanımı vardır. Geçen ay Dünya Sağlık Örgütü tarafından kullanımının büyük bir yarar sağlamadığı söylenen ve tedavi protokolünden çıkartılması önerilen remdesivir ise bir nükleotid analoğudur ve ilk olarak Ebola ve sonra Marburg virüslerine karşı kullanılmıştır. Hidroksiklorokin büyük bir ilaç firması tarafından ülkemizde üretilmiştir. Aynı firma favipiravir üretimi de yapmaktadır. Remdesivir enjekte edilen bir preparattır ve ülkemizde üretilmemektedir.

21 Kasım 2020’de ise FDA “casirivimab” ve “imdevimab”ın birlikte hafif-orta COVİD-19 enfeksiyonunda kullanımını 12 yaş ve 40 kilo üzerindeki hastalar için onaylamıştır. Casirivimab ve imdevimab kombinasyonu bir antikor kokteyli olarak tanımlanabilir. 2 monoklonal antikordan oluşmaktadır. Doğrudan, COVİD-19 için kullanılmak üzere geliştirilmiştir.

Bunların dışında hastalara C vitamini takviyesi yapılmaktadır. Ayrıca, “sitokin fırtınası” görülen hastalara steroidler verilmektedir. Damar tıkanıklığı riski olan hastalara ise, aspirin ve heparin gibi antikoagülanlar verilmektedir. Yani hastalara semptoma yönelik tedavi de uygulanmaktadır. Bu tip ilaçların ise, ülkemizde üretimi mevcuttur.  

Diğer Söyleşiler